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PROSTAP ® SR DCS 3,75 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa pre-riempita 2. Composizione qualitativa e quantitativa PROSTAP Polvere SR. contiene 3,75 mg leuprorelina acetato (equivalente a 3,57 mg di base). Solvente sterile: Ogni ml contiene sodio carmellosa 5 mg, mannitolo (E421) 50 mg, polisorbato 80 1 mg, acido acetico, glaciale fino a 0,05 mg e acqua per preparazioni iniettabili. Dopo ricostituzione con solvente sterile, la sospensione contiene 3,75 mg / ml di acetato leuprorelina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 3. Forma farmaceutica Polvere e solvente per sospensione iniettabile in siringa preriempita Polvere: sterile, liofilizzato, bianco, inodore. Solvente: A, inodore, leggermente viscoso, solvente sterile chiaro. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche (I) il cancro della prostata metastatico. (Ii) localmente avanzato cancro alla prostata, come alternativa alla castrazione chirurgica. (Iii) come trattamento adiuvante alla radioterapia in pazienti con alto rischio localizzato o il cancro prostatico localmente avanzato. (Iv) A titolo di trattamento adiuvante alla prostatectomia radicale nei pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia. (V) come neo-adiuvante trattamento prima della radioterapia nei pazienti con alto rischio localizzato o il cancro prostatico localmente avanzato. (Vi) Gestione di endometriosi, tra cui il sollievo dal dolore e la riduzione delle lesioni endometriosiche. (Vii) la preparazione dell'endometrio prima di procedure chirurgiche intrauterine tra cui l'ablazione endometriale o resezione. (Viii) la gestione preoperatoria dei fibromi uterini per ridurne le dimensioni e il sanguinamento associato. Trattamento della pubertà precoce centrale (ragazze sotto i 9 anni di età, i ragazzi sotto i 10 anni di età). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Cancro alla prostata . La dose solitamente raccomandata è di 3,75 mg presentati come una iniezione di deposito di un mese e somministrato come una singola iniezione sottocutanea o intramuscolare ogni mese. La maggior parte dei pazienti risponde ad una dose 3,75 mg. La terapia SR PROSTAP non deve essere interrotto quando si verifica la remissione o miglioramento. Come con altri farmaci somministrati cronicamente per iniezione, il sito di iniezione deve essere variato periodicamente. Risposta alla terapia PROSTAP SR può essere monitorato da parametri clinici e misurando i livelli sierici di testosterone e fosfatasi acida. Gli studi clinici con acetato leuprorelina hanno dimostrato che i livelli di testosterone è aumentato durante i primi 4 giorni di trattamento nella maggior parte dei pazienti non-orchidectomised. Poi è diminuito e ha raggiunto livelli di castrazione per 2-4 settimane. Una volta raggiunti, livelli di castrazione sono mantenuti finché la terapia farmacologica continuato. Se la risposta di un paziente sembra essere sub-ottimale, allora sarebbe opportuno confermare che i livelli sierici di testosterone hanno raggiunto o stanno rimanendo a livelli di castrazione. aumenti transitori dei livelli di fosfatasi acido a volte si verificano nelle prime fasi del periodo di trattamento, ma di solito tornano alla normalità, o vicino a valori normali per il 4 ° settimana di trattamento. Nei pazienti trattati con analoghi del GnRH per il cancro alla prostata, il trattamento di solito è continuata anche dopo lo sviluppo del cancro alla prostata castrazione-resistente. Si dovrebbe fare riferimento alle linee guida in materia. Endometriosi . La dose raccomandata è di 3,75 mg somministrati in singola iniezione sottocutanea o intramuscolare ogni mese per un periodo di soli 6 mesi. Il trattamento deve essere iniziato durante i primi 5 giorni del ciclo mestruale. Nelle donne che ricevono analoghi del GnRH per il trattamento dell'endometriosi, l'aggiunta della terapia ormonale sostitutiva (HRT - un estrogeno e progestinico) ha dimostrato di ridurre la perdita di densità minerale ossea e sintomi vasomotori. Pertanto se del caso, la terapia ormonale sostitutiva deve essere co-somministrato con PROSTAP SR tenendo conto dei rischi e benefici di ogni trattamento. preparazione endometriale prima della chirurgia intrauterina. Una singola 3,75 mg per via sottocutanea o intramuscolare 5-6 settimane prima della chirurgia. La terapia deve essere iniziata nei giorni 3 e 5 del ciclo mestruale. gestione preoperatoria dei fibromi uterini. La dose raccomandata è di 3,75 mg somministrati in singola iniezione sottocutanea o intramuscolare ogni mese, di solito per 3-4 mesi, ma per un massimo di sei mesi. Anziani. Come per gli adulti. Il trattamento dei bambini con acetato di leuprorelina dovrebbe essere sotto la supervisione generale del endocrinologo pediatrico. Lo schema di dosaggio deve essere adattato individualmente. La dose iniziale raccomandata dipende dal peso corporeo. I bambini con un peso corporeo ≥ 20 kg 1 ml (3,75 mg leuprorelina acetato) sospensione del 44,1 mg microcapsule a rilascio prolungato in 1 ml di soluzione di veicoli vengono somministrati una volta al mese come una singola iniezione sottocutanea. I bambini con un peso corporeo & lt; 20 kg In questi rari casi il seguente dosaggio deve essere somministrato secondo l'attività clinica della pubertà precoce centrale: 0,5 ml (1,88 mg di leuprorelina acetato) è somministrato una volta al mese come una singola iniezione sottocutanea. Il resto della sospensione deve essere eliminata. l'aumento di peso del bambino deve essere monitorata. A seconda dell'attività della pubertà precoce centrale, può essere necessario aumentare il dosaggio in presenza di soppressione inadeguata (evidenza clinica e. g.spotting o soppressione della gonadotropina inadeguata nel test LHRH). La dose mensile minima efficace da somministrare deve quindi essere determinato mediante il test LHRH. ascessi sterili al sito di iniezione, spesso si è verificato quando acetato leuprorelina è stato somministrato per via intramuscolare a più alto rispetto ai dosaggi raccomandati. Pertanto, in tali casi, il medicinale deve essere somministrato per via sottocutanea (vedere 4.4). Si raccomanda di utilizzare i volumi più bassi possibili per iniezioni in bambini al fine di diminuire il disagio che è associato con l'iniezione intramuscolare / sottocutanea. La durata del trattamento dipende dai parametri clinici all'inizio del trattamento o nel corso del trattamento (prognosi altezza finale, la velocità di crescita, età ossea e / o accelerazione età ossea) e viene deciso dal pediatra trattamento insieme al tutore e , se del caso, il bambino trattato. L'età ossea deve essere monitorata durante il trattamento ad intervalli di 6-12 mesi. In ragazze con maturazione ossea di età superiore a 12 anni e ragazzi con maturazione ossea di età superiore a 13 anni, l'interruzione del trattamento deve essere considerata tenendo conto dei parametri clinici. Nelle ragazze, la gravidanza deve essere esclusa prima dell'inizio del trattamento. Il verificarsi di una gravidanza durante il trattamento non può essere generalmente esclusa. In questi casi, consultare un medico dovrebbe essere cercato. L'intervallo di somministrazione deve essere di 30 ± 2 giorni al fine di prevenire il ripetersi di sintomi pubertà precoce. Modo di somministrazione La siringa pre-riempita di PROSTAP SR polvere microsfera deve essere ricostituita immediatamente prima della somministrazione per via sottocutanea o intramuscolare. Per preparare l'iniezione, avvitare l'asta del pistone nel tappo fine fino a quando il fermo fine comincia a girare. Ricordati di controllare se l'ago è stretto ruotando il cappuccio in senso orario. Non stringere eccessivamente. Tenendo la siringa in posizione verticale, rilasciare i diluenti lentamente premendo lo stantuffo fino tappo centrale è sulla linea blu al centro della canna. NOTA: Spingendo lo stantuffo rapidamente o oltre la linea blu provoca perdite della sospensione dall'ago. Battere delicatamente la siringa sul palmo mantenendo la siringa in posizione verticale per mescolare completamente le particelle per formare una sospensione uniforme. La sospensione apparirà lattiginosa. Nota: Evitare difficile toccando per evitare la generazione di bolle. Rimuovere il cappuccio e far avanzare lo stantuffo per espellere l'aria dalla siringa. Al momento dell'iniezione, controllare la direzione del dispositivo di sicurezza (con il segno rotondo rivolto verso l'alto) e iniettare l'intero contenuto della siringa. Iniettare l'intero contenuto della siringa per via sottocutanea o intramuscolare come si farebbe per un normale iniezione Estrarre l'ago dal paziente. Immediatamente attivare il dispositivo di sicurezza premendo la freccia in avanti con il pollice o il dito fino a quando il dispositivo è completamente esteso e si sente uno scatto o feltro. NOTA: La sospensione deposita segue molto rapidamente ricostituzione e pertanto deve essere miscelato e utilizzato immediatamente. Ipersensibilità al principio attivo, uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o sintetica di rilascio della gonadotropina homone (Gn-RH) o derivati Gn-RH. Donne . PROSTAP SR è controindicato nelle donne che sono o possono diventare incinte mentre riceve il farmaco. PROSTAP SR non deve essere usato nelle donne che allattano o che hanno non diagnosticati anomalo sanguinamento vaginale. Uomini . Non sono note controindicazioni all'uso di PROSTAP SR negli uomini. In ragazze con pubertà precoce centrale: - Gravidanza e allattamento - Sanguinamento vaginale non diagnosticata. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso Come ci si aspetterebbe, con questa classe di farmaci, lo sviluppo o aggravamento del diabete si possono verificare, quindi, i pazienti diabetici possono richiedere un monitoraggio più frequente della glicemia durante il trattamento con PROSTAP SR. I dati epidemiologici hanno dimostrato che durante i cambi di androgeni terapia di deprivazione nella condizione metabolica (ad esempio riduzione della tolleranza al glucosio o aggravamento di diabete pre-esistente), nonché un aumento del rischio per le malattie cardiovascolari possono verificarsi. Tuttavia, dati prospettici non confermano il legame tra il trattamento con analoghi GnRH e un aumento della mortalità cardiovascolare. I pazienti ad alto rischio di malattie metaboliche o cardiovascolari deve essere adeguatamente monitorato. Sono stati segnalati disfunzione epatica e ittero con enzimi epatici elevati. Pertanto, stretta osservazione deve essere fatta e le misure appropriate prese, se necessario. Sono stati segnalati spinale fratture, paralisi e ipotensione. Vi è un aumento del rischio di depressione incidente (che può essere grave) nei pazienti sottoposti a trattamento con agonisti GnRH, come leuprorelina. I pazienti devono essere informati e trattati come appropriato se si presentano sintomi. Segnalazioni post-marketing di crisi sono state osservate in pazienti trattati con acetato leuprorelina e questi eventi sono stati riportati in bambini e adulti, e in quelli con o senza una storia di epilessia, disturbi convulsivi o disturbi rischio di convulsioni. Uomini . Nelle fasi iniziali della terapia, un aumento transitorio dei livelli di testosterone, può verificarsi diidrotestosterone e acido fosfatasi. In alcuni casi, questo può essere associato con un "riflesso" o esacerbazione della crescita tumorale conseguente deterioramento temporaneo della condizione del paziente. Questi sintomi di solito regrediscono sul proseguimento della terapia. "Flare" può manifestarsi come sintomi sistemiche o neurologiche in alcuni casi. Al fine di ridurre il rischio di "bagliore", un anti-androgeni può essere somministrato iniziando 3 giorni prima della terapia acetato leuprorelina e continuando per le prime due o tre settimane di trattamento. Questo è stato segnalato per prevenire le sequele di un aumento iniziale testosterone nel siero. Nel raro caso di un ascesso che si verificano al sito di iniezione, il livello di testosterone deve essere monitorata in quanto vi possono essere inadeguato assorbimento di leuprorelina dalla formulazione depot. I pazienti a rischio di ostruzione ureterale o compressione del midollo spinale dovrebbero essere considerati con attenzione e strettamente sorvegliati nelle prime settimane di trattamento. Questi pazienti devono essere presi in considerazione per il trattamento profilattico con anti-androgeni. Dovrebbe urologica / verificano complicanze neurologiche, questi dovrebbero essere trattati con adeguate misure specifiche. A lungo termine deprivazione androgenica sia da orchiectomia o somministrazione di analoghi del GnRH bilaterale è associata ad un aumentato rischio di perdita ossea che, in pazienti con fattori di rischio aggiuntivi, può portare a osteoporosi e aumento del rischio di fratture ossee. Se un anti-androgeno viene utilizzato per un periodo prolungato, la dovuta attenzione dovrebbe essere riservata alle controindicazioni e le precauzioni associati con il suo uso prolungato. Mentre lo sviluppo di adenomi ipofisari è stato osservato in studi di tossicità cronica a dosi elevate in alcune specie animali, questo non è stato osservato in studi clinici a lungo termine con acetato leuprorelina. La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT. Nei pazienti con una storia di o fattori di rischio per il prolungamento del QT e in pazienti che assumono medicinali concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5) i medici devono valutare il rapporto rischio beneficio tra cui la possibilità di Torsione di punta prima di iniziare PROSTAP SR. Donne . Quando si considera il trattamento pre-operatorio dei fibromi è obbligatorio per confermare la diagnosi di fibromi ed escludere una massa ovarica, sia visivamente per via laparoscopica o con l'ecografia o altra tecnica di indagine, a seconda dei casi, prima della terapia PROSTAP SR è istituito. Durante la prima fase della terapia, steroidi sessuali aumentano temporaneamente al di sopra della linea di base per l'effetto fisiologico del farmaco. Pertanto, un aumento di segni e sintomi clinici può essere osservata durante i primi giorni di terapia, ma questi si dissipa con la terapia continuata. I ipo-estrogenica risultati stato indotto in una piccola perdita della densità ossea nel corso del trattamento, alcuni dei quali non possono essere reversibili. Il grado di demineralizzazione ossea a causa ipo-estrogenaemia è proporzionale al tempo e, di conseguenza, è l'evento avverso responsabile per limitare la durata della terapia a 6 mesi. Il livello generalmente accettato di perdita di massa ossea con analoghi LHRH quali PROSTAP SR è del 5%. In studi clinici con PROSTAP SR livelli variavano tra 2,3% e il 15,7% a seconda del metodo di misura. Durante un periodo di sei mesi di trattamento, questa perdita ossea non dovrebbe essere importante. In pazienti con fattori di rischio per il contenuto minerale osseo è diminuito come alcol cronica e / o l'uso di tabacco, forte storia familiare di osteoporosi, o l'uso cronico di farmaci che possono ridurre la massa ossea, come anticonvulsivanti o corticosteroidi, terapia SR PROSTAP possono rappresentare un ulteriore rischio. In questi pazienti, i rischi ei benefici devono essere valutati con attenzione prima della terapia con PROSTAP SR è istituito. Ciò è particolarmente importante nelle donne con fibromi uterini in cui perdita di massa ossea correlata all'età può aver già iniziato a verificarsi. Pertanto, prima di utilizzare PROSTAP SR per il trattamento pre-operatorio dei fibromi uterini, i pazienti con fattori di rischio per il contenuto minerale osseo è diminuito (vedi sopra) dovrebbero avere la loro densità ossea misurata e dove i risultati sono al di sotto dei normali (5 ° percentile per DEXA) gamma , non deve essere iniziato una terapia PROSTAP SR. Nelle donne con fibromi sottomucosi ci sono state segnalazioni di emorragia grave in seguito alla somministrazione di PROSTAP SR come conseguenza della degenerazione acuta dei fibromi. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di sanguinamento anomalo o dolore nel caso in cui è necessario l'intervento chirurgico in precedenza. PROSTAP SR può causare un aumento della resistenza uterino cervicale, che può portare a difficoltà di dilatare il collo dell'utero per le procedure chirurgiche intrauterine. Nelle donne che ricevono analoghi del GnRH per il trattamento dell'endometriosi, l'aggiunta di HRT (un estrogeno e progestinico) ha dimostrato di ridurre la perdita di densità minerale ossea e sintomi vasomotori. Uomini . I pazienti con ostruzione urinaria e pazienti con lesioni vertebrali metastatiche dovrebbero iniziare la terapia PROSTAP SR sotto stretta sorveglianza per le prime settimane di trattamento. Donne . Dal momento che le mestruazioni dovrebbe smettere con dosi efficaci di PROSTAP SR, il paziente deve informare il suo medico se le mestruazioni regolari persiste. In ragazze con pubertà precoce centrale: Prima di iniziare la terapia, una diagnosi precisa di idiopatica e / o neurogena pubertà precoce centrale è necessario. La terapia è un trattamento a lungo termine, regolata individualmente. PROSTAP SR deve essere somministrato nel modo più preciso possibile in un regolare ciclo mestruale. Un ritardo eccezionale della data di iniezione per un paio di giorni (30 ± 2 giorni) non influenza i risultati della terapia. Nel caso di un ascesso sterile nel sito di iniezione (principalmente segnalato dopo l'iniezione del i. m. superiore al dosaggio raccomandato) l'assorbimento di acetato leuprorelina dal deposito può essere diminuita. In questo caso i parametri ormonali (testosterone, estradiolo) devono essere monitorati a 2 settimane intervalli (vedi 4.2). Il trattamento dei bambini affetti da tumori cerebrali progressive dovrebbe seguire una valutazione individuale attenta dei rischi e dei benefici. Il verificarsi di sanguinamento vaginale, individuazione e lo scarico dopo la prima iniezione può verificarsi come un segno di sospensione dell'ormone nelle ragazze. sanguinamento vaginale al di là del primo secondo mese / di trattamento deve essere indagato. La densità minerale ossea (BMD) può diminuire durante la terapia con GnRH per la pubertà precoce centrale. Tuttavia, dopo l'interruzione del trattamento successivamente maturati massa ossea è conservato e picco di massa ossea nella tarda adolescenza non sembra essere influenzata dal trattamento. Slipped epifisi femorali può essere visto dopo la sospensione del trattamento GnRH. La teoria suggerisce è che le basse concentrazioni di estrogeni durante il trattamento con agonisti GnRH indebolisce la piastra epifisaria. L'aumento della velocità di crescita dopo la sospensione del trattamento comporta successivamente una riduzione della forza di taglio necessaria per lo spostamento dell'epifisi. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati effettuati studi di interazione. Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, l'uso concomitante di PROSTAP SR con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o medicinali in grado di indurre torsione di punta come la classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (es: amiodarone , sotalolo, dofetilide, ibutilide) antiaritmici medicinali, metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc devono essere valutati con cautela (vedere paragrafo 4.4). 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Uso sicuro di acetato di leuprorelina in gravidanza non è stata stabilita clinicamente. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare il trattamento con PROSTAP SR, deve essere esclusa la gravidanza. Ci sono state segnalazioni di malformazione del feto quando PROSTAP SR è stato dato durante la gravidanza. PROSTAP SR non deve essere usato nelle donne che allattano. Quando viene utilizzato ogni mese alla dose raccomandata, PROSTAP SR solito inibisce l'ovulazione e le mestruazioni si ferma. La contraccezione non è assicurata, tuttavia, prendendo PROSTAP pazienti SR e quindi devono usare metodi non ormonali di contraccezione durante il trattamento. I pazienti devono essere informati che in caso di mancata dosi successive di PROSTAP SR, svolta sanguinamento o l'ovulazione si possono verificare con il potenziale per il concepimento. I pazienti devono essere avvisati di vedere il loro medico se credono di essere in gravidanza. Se un paziente rimane incinta durante il trattamento, il farmaco deve essere interrotto. Il paziente deve essere informata di questa prova e la possibilità di un rischio sconosciuto per il feto. In ragazze con pubertà precoce centrale: vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari PROSTAP SR può influenzare la capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari a causa di disturbi visivi e vertigini. 4.8 Effetti indesiderati Le reazioni avverse osservate con PROSTAP SR sono dovuti principalmente alla specifica azione farmacologica, cioè aumenta e diminuisce in alcuni livelli ormonali. Nelle tabelle seguenti reazioni avverse con leuprorelina sulla base dell'esperienza da studi clinici e dall'esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono raggruppati per classi Classificazione sistemica organica e la classificazione di frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1 / 10); comune (≥1 / 100 a & lt; 1/10); non comuni (≥1 / 1.000 a & lt; 1/100); rari (≥1 / 10.000 a & lt; 1 / 1.000); molto raro (& lt; 1 / 10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Uomini . Nei casi in cui un "razzo del tumore" si verifica dopo la terapia PROSTAP SR, un aggravamento può verificarsi in qualsiasi sintomi o segni dovuti alla malattia, ad esempio, dolore osseo, ostruzione urinaria, debolezza degli arti inferiori e parestesia. Questi sintomi regrediscono sul proseguimento della terapia. Tabella delle reazioni avverse ** In generale, la presenza di perdite vaginali con il trattamento continuato (a seguito di eventuali sanguinamenti ritiro nel primo mese di trattamento) deve essere valutata come un segno di potenziale sottodosaggio. La soppressione pituitaria dovrebbe quindi essere determinata da un test LHRH Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme a: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In studi su animali, dosi fino a 500 volte la dose raccomandata nell'uomo portato a dispnea, diminuzione dell'attività e irritazione locale al sito di iniezione. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati e la gestione devono essere sintomatico e di supporto. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: gonadotropina Releasing Hormone Analoghi codice ATC: L02AE 02 PROSTAP SR contiene acetato leuprorelina, un analogo sintetico della nonapeptide naturalmente GnRH che possiede maggiore potenza rispetto alla ormone naturale. acetato leuprorelina è un peptide e quindi estranei a steroidi. La somministrazione cronica determina una inibizione della gonadotropina produzione e conseguente soppressione di ovarico e testicolare secrezione di steroidi. Questo effetto è reversibile alla sospensione della terapia. La somministrazione di risultati acetato leuprorelina in un primo aumento dei livelli di gonadotropine circolanti che porta ad un aumento transitorio dei livelli di steroidi gonadici in entrambi gli uomini e le donne. Continua la somministrazione di risultati leuprorelina acetato in una diminuzione dei livelli di gonadotropine e steroidi sessuali. Dei livelli di testosterone degli uomini siero, inizialmente sollevata in risposta ai primi di rilascio dell'ormone luteinizzante (LH), caduta di castrare i livelli in circa 2-4 settimane. livelli di estradiolo scenderà a livelli post-menopausa nelle donne in premenopausa, entro un mese di iniziare il trattamento. Il farmaco è ben assorbito dal via sottocutanea o intramuscolare, si lega ai recettori dell'ormone luteinizzante releasing hormone (LHRH) ed è rapidamente degradato. In questa forma dosi, un elevato livello iniziale di acetato di leuprorelina nel plasma viene raggiunto entro 3 ore, seguita da un calo oltre 24-48 ore a livelli di 0.3-0.8ng / ml e un lento declino in seguito manutenzione. livelli efficaci persistono per 30-40 giorni dopo una singola dose. acetato leuprorelina è inattivo quando somministrato per via orale. A, in aperto randomizzato, multicentrico comparativo è stata eseguita per confrontare l'efficacia e la sicurezza dei 3,75 mg e 11,25 mg depositi di acetato di leuprorelina. Il 48% dei pazienti inclusi avevano malattia localmente avanzata (T3N0M0), il 52% dei pazienti aveva malattia metastatica. Medio livello di testosterone nel siero è sceso al di sotto della soglia di castrazione chimica (0,5 ng / ml) ad un mese di trattamento, continuando a diminuire successivamente e stabilizzare ad un valore inferiore alla soglia di castrazione. Il declino del PSA sierico rispecchiato quella del testosterone sierico in entrambi i gruppi. In uno studio clinico prospettico aperto che coinvolge 205 pazienti trattati con 3,75 mg di leuprorelina acetato su base mensile come trattamento per il cancro della prostata metastatico, l'efficacia e la sicurezza di acetato di leuprorelina a lungo termine è stata valutata. I livelli di testosterone sono stati mantenuti al di sotto della soglia di castrazione sopra il 63 mesi di follow-up periodo. tempo di sopravvivenza mediano superato 42,5 mesi nei pazienti in monoterapia e 30,9 mesi per quelli trattati con acetato di leuprorelina in combinazione con anti-androgeni (questa differenza relativa alle differenze di base tra i gruppi) In una meta-analisi che coinvolge principalmente i pazienti con malattia metastatica, differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza è stata trovata nei pazienti trattati con analoghi LHRH rispetto ai pazienti trattati con orchiectomia. In un altro, in aperto randomizzato, multicentrico studio comparativo, acetato di leuprorelina in combinazione con flutamide ha dimostrato di migliorare in modo significativo la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale quando viene utilizzato come terapia adiuvante alla radioterapia in 88 pazienti ad alto rischio localizzato ( T1-T2 e PSA di almeno 10 ng / ml o un punteggio di Gleason di almeno 7), o il cancro della prostata localmente avanzato (T3-T4). Non è stata stabilita la durata ottimale della terapia adiuvante. Questo studio ci utilizzata una dose maggiore di acetato di leuprorelina (7,5 mg / mese), che è terapeuticamente equivalenti alla dose licenza europea. L'uso di un agonista LHRH può essere considerato dopo prostatectomia in pazienti selezionati considerati ad alto rischio di progressione della malattia. Non ci sono dati di sopravvivenza libera da malattia o dati di sopravvivenza con acetato di leuprorelina in questo ambiente. acetato leuprorelina neoadiuvante prima della radioterapia ha dimostrato di ridurre il volume della prostata. soppressione reversibile del rilascio di gonadotropina ipofisaria si verifica, con conseguente diminuzione della estradiolo (E2) o livelli di testosterone a valori nella gamma pre-puberale. stimolazione gonadica iniziale (flare-up) può causare sanguinamento vaginale nelle ragazze che sono già post-menarca all'inizio del trattamento. Ritiro sanguinamento può verificarsi all'inizio del trattamento. Il sanguinamento di solito si ferma la prosecuzione del trattamento. I seguenti effetti terapeutici possono essere dimostrati: - soppressione di basale e stimolata livelli di gonadotropina di pre-puberale livelli. - I livelli di repressione del prematuramente un aumento dei livelli di ormoni sessuali pre-puberale e l'arresto del ciclo mestruale precoce; - Arresto / involuzione dello sviluppo puberale somatiche (fasi Tanner); - Miglioramento / normalizzazione del rapporto tra età cronologica di età ossea; - Prevenzione di accelerazione dell'età ossea progressiva; - Diminuzione della velocità di crescita e la sua normalizzazione; - Aumento di altezza finale. risultato di trattamento è la soppressione della patologicamente, prematuramente attivato asse ipotalamo-ipofisi-gonadi secondo l'età pre-puberale. In uno studio clinico a lungo termine nei bambini trattati con leuprorelina a dosi fino a 15 mg mensile per & gt; 4 anni ripresa della progressione puberale sono stati osservati dopo la sospensione del trattamento. Follow-up di 20 soggetti di sesso femminile per l'età adulta ha mostrato normali cicli mestruali nel 80% e 12 gravidanze in 7 dei 20 soggetti tra cui le gravidanze multiple per 4 soggetti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Gli studi presentati dimostrano che singole dosi intramuscolari o sottocutanee di acetato di leuprorelina oltre il range di dosaggio 3,75 a 15 risultati mg livelli rilevabili di acetato di leuprorelina per più di 28 giorni, una buona biodisponibilità, un profilo farmacocinetico costante e prevedibile, e l'efficacia biologica a livelli plasmatici di meno di 0,5 ng / ml. Il profilo farmacocinetico è simile a quella osservata negli studi su animali utilizzando il composto, con un alto livello iniziale di farmaco rilasciato dalle microcapsule durante la ricostituzione e iniezione seguita da un plateau per un periodo di 2-3 settimane prima che i livelli gradualmente diventa non rilevabile. Sembra che ci sia alcuna differenza significativa tra le vie di somministrazione (IM vs SC) in efficacia biologica e farmacocinetica. Il metabolismo, la distribuzione e l'escrezione di acetato di leuprorelina negli esseri umani non sono stati pienamente determinato. La figura 1 presenta i livelli sierici di leuprorelina dopo un'unica s. c. somministrazione di depot leuprorelina acetato alla dose di 30 mg / kg di peso corporeo. I livelli sierici di picco si raggiungono sessanta minuti dopo la somministrazione (7.81 ± 3.59 ng / m) l. L'AUC 0-672 è 105.78 ± 52.40 ng x hr / ml. Figura 1 . I livelli sierici di Leuprorelina dopo singola per via sottocutanea somministrazione di 30 mg / kg di peso corporeo di acetato leuprorelina come preparazione deposito (n = 6) (media ± SD) 5.3 Dati preclinici di sicurezza Un effetto teratogeno è stato osservato nei conigli, ma non nei ratti.
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