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Namenda XR Modifiche segno vitale Namenda XR e placebo sono stati confrontati rispetto a (1) variazione media dal basale segni vitali (polso, pressione sistolica, pressione diastolica, e peso) e (2) l'incidenza di pazienti che rispondevano ai criteri per i cambiamenti potenzialmente clinicamente significative da basale in queste variabili. Ci sono stati clinicamente importanti cambiamenti dei segni vitali nei pazienti trattati con Namenda XR. Un confronto tra le misure dei segni vitali in posizione supina e in piedi per Namenda XR e placebo nei pazienti di Alzheimer ha indicato che il trattamento Namenda XR non è associato a cambiamenti ortostatica. Modifiche Laboratorio Namenda XR e placebo sono stati confrontati rispetto a (1) variazione media dal basale in vari chimica del siero, ematologia, e le variabili delle urine e (2) l'incidenza di pazienti che rispondevano ai criteri per i cambiamenti potenzialmente clinicamente significativi rispetto al basale in queste variabili. Queste analisi hanno rivelato clinicamente importanti cambiamenti nei parametri dei test di laboratorio associate al trattamento con Namenda XR. Cambiamenti ECG Namenda XR e placebo sono stati confrontati rispetto a (1) variazione media dal basale a diversi parametri ECG e (2) l'incidenza di pazienti che rispondevano ai criteri per i cambiamenti potenzialmente clinicamente significativi rispetto al basale in queste variabili. Queste analisi non hanno evidenziato variazioni clinicamente importanti parametri ECG associati al trattamento con Namenda XR. Altre reazioni avverse osservate durante gli studi clinici di Namenda XR Di seguito è riportato un elenco di reazioni avverse trattamento-emergenti segnalati da 750 pazienti trattati con Namenda XR per periodi fino a 52 settimane negli studi clinici in doppio cieco o in aperto. L'elenco non comprende quegli eventi già elencati nella tabella 1. quegli eventi per i quali una causa farmaco è stato a distanza, quegli eventi per i quali termini descrittivi sono stati così privi di specificità tale da essere uninformative, e quegli eventi segnalati solo una volta che non hanno avuto un sostanziale probabilità di essere immediatamente in pericolo di vita. Gli eventi sono suddivisi in categorie in base al sistema del corpo. Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: anemia. Patologie cardiache: bradicardia, infarto del miocardio. Disturbi gastrointestinali: incontinenza fecale, nausea. Patologie sistemiche: astenia, affaticamento, disturbi dell'andatura, irritabilità, edema periferico, piressia. Infezioni e infestazioni: bronchite, nasofaringite, polmonite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie. Lesioni, avvelenamento e complicazioni procedurali: caduta. Indagini: il peso è diminuito. Del metabolismo e della nutrizione: anoressia, disidratazione, diminuzione dell'appetito, iperglicemia. Muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alle estremità. Patologie del sistema nervoso: convulsioni, demenza di Alzheimer tipo, sincope, tremore. Disturbi psichiatrici: agitazione, stato confusionale, mania, delirio, disorientamento, allucinazioni, insonnia, irrequietezza. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse, dispnea. Memantina immediata sperimentazione clinica e post-marketing Segnalazioni spontanee Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate da precedenti esperienze in tutto il mondo con memantina (rilascio immediato) uso. Queste reazioni avverse sono state scelte per l'inclusione a causa di una combinazione di serietà, frequenza delle relazioni, o potenziale nesso causale di memantina e non sono stati indicati nella etichettatura. Tuttavia, perché alcune di queste reazioni avverse sono state riportate volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale tra la loro presenza e la somministrazione di memantina. Tali eventi comprendono: Del sangue e del sistema linfatico: agranulocitosi, leucopenia (tra cui neutropenia), pancitopenia, trombocitopenia. porpora trombotica trombocitopenica. Patologie cardiache: fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare (tra cui 2 ° e 3 ° blocco gradi), insufficienza cardiaca, ipotensione ortostatica, e torsioni di punta. Patologie endocrine: inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico. Disturbi gastrointestinali: colite, pancreatite. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: malessere, morte improvvisa. Patologie epatobiliari: Epatite (test di funzionalità epatica anormale, citolitica e epatite colestatica), insufficienza epatica. Infezioni e infestazioni: sepsi. Indagini: prolungamento del QT all'elettrocardiogramma, rapporto internazionale normalizzato aumentato. Del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia, iponatriemia. Patologie del sistema nervoso: convulsioni (tra cui Gran Male), accidente cerebrovascolare, discinesia, disturbi extrapiramidali, ipertonia, perdita di coscienza, sindrome neurolettica maligna, parkinsonismo, discinesia tardiva, attacco ischemico transitorio. Disturbi psichiatrici: allucinazioni (sia visive e uditive), irrequietezza, ideazione suicidaria. Patologie renali e urinarie: insufficienza renale acuta (compreso anormale test di funzionalità renale), ritenzione urinaria. Disturbi della pelle: rash, sindrome di Stevens Johnson. Patologie vascolari: embolia polmonare, tromboflebite, trombosi venosa profonda. I seguenti eventi avversi sono stati segnalati per essere temporalmente associato a trattamento con memantina e non descritti altrove nella etichettatura dei prodotti: polmonite ab ingestis, fratture ossee, sindrome del tunnel carpale, infarto cerebrale, dolore toracico, colelitiasi, claudicatio, depressione del livello di coscienza (tra cui rari casi di coma), disfagia, encefalopatia, gastrite, reflusso gastroesofageo, emorragia intracranica, iperglicemia, iperlipidemia, ileo, impotenza, letargia, mioclono, tachicardia sopraventricolare, e tachicardia. Tuttavia, non vi è ancora alcuna prova che uno di questi eventi avversi aggiuntivi sono causati da memantina. Interazioni farmacologiche Nessuno studio di interazione tra farmaci sono stati condotti con Namenda XR, in particolare. Uso con altri--D-aspartato (NMDA metil N) antagonisti L'uso combinato di Namenda XR con altri antagonisti NMDA (amantadina, ketamina e destrometorfano) non è stato sistematicamente valutato e tale uso deve essere affrontata con cautela. Effetti di memantina sul metabolismo di altri farmaci Gli studi in vitro condotti con substrati marcati di enzimi CYP450 (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, -2E1, -3A4) ha mostrato l'inibizione di questi enzimi minimo di memantina. Inoltre, i n vitro studi indicano che a concentrazioni superiori a quelli associati con l'efficacia, la memantina non induce il citocromo P450 isoenzimi CYP1A2, -2C9, -2E1 e -3A4 / 5. Non si prevedono interazioni farmacocinetiche con farmaci metabolizzati da questi enzimi. Gli studi di farmacocinetica hanno valutato il potenziale di memantina di interazione con donepezil (vedi sezione 7.7 Uso con inibitori della colinesterasi) e bupropione. La somministrazione concomitante di memantina con il dolore inibitore donepezil cloridrato non influisce sulla farmacocinetica dei due composti. Memantina non ha influenzato la farmacocinetica del bupropione substrato CYP2B6 o del suo metabolita idrossibupropione. Effetto di altri farmaci sulla Memantina La memantina è prevalentemente per via renale eliminato, e farmaci che sono substrati e / o inibitori del sistema CYP450, non sono tenuti a modificare la farmacocinetica di memantina. Uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco ha indicato che il bupropione non ha influenzato la farmacocinetica di memantina. Farmaci eliminati attraverso meccanismi renali Poiché la memantina viene eliminata in parte dalla secrezione tubulare, la somministrazione concomitante di farmaci che utilizzano lo stesso sistema cationico renale, compresa l'idroclorotiazide (HCTZ), triamterene (TA), metformina, cimetidina, ranitidina, chinidina, e la nicotina, potrebbe potenzialmente portare a livelli plasmatici alterati di entrambi gli agenti. Tuttavia, la somministrazione concomitante di memantina e HCTZ / TA non ha influenzato la biodisponibilità di una memantina o TA, e la biodisponibilità di idroclorotiazide è diminuito del 20%. Inoltre, la somministrazione concomitante di memantina con il farmaco ipoglicemizzante Glucovance & reg; (Gliburide e metformina HCl) non hanno influenzato la farmacocinetica di memantina, metformina e gliburide. Inoltre, la memantina non ha modificato l'effetto glicemia abbassamento del Glucovance & reg ;. indicando l'assenza di interazione farmacodinamica. I farmaci che rendono le urine alcaline La clearance di memantina è stata ridotta di circa il 80% in presenza di urine alcaline a pH 8. Pertanto, alterazioni delle urine pH verso la condizione alcalina possono portare a un accumulo del farmaco con un possibile aumento degli effetti avversi. pH delle urine è alterato dalla dieta, farmaci (ad esempio anidrasi carbonica inibitori, bicarbonato di sodio) e lo stato clinico del paziente (ad esempio, acidosi tubulare renale o gravi infezioni del tratto urinario). Quindi, memantina deve essere usato con cautela in queste condizioni. I farmaci altamente legato alle proteine plasmatiche Poiché il legame alle proteine plasmatiche di memantina è basso (45%), una interazione con farmaci che sono altamente legato alle proteine plasmatiche, come il warfarin e digossina, è improbabile [vedi sezione 7.] Usare con inibitori della colinesterasi La somministrazione concomitante di memantina con il dolore inibitore donepezil cloridrato non ha influenzato la farmacocinetica dei due composti. In uno studio di 24 settimane clinico controllato in pazienti affetti da moderata a grave malattia di Alzheimer, il profilo degli eventi avversi osservati con una combinazione di memantina a rilascio immediato e donepezil stato simile a quello della sola donepezil. 8. UTILIZZO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza Categoria B: Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Namenda XR nelle donne in gravidanza. Namenda XR deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Memantina somministrato per via orale a ratti e conigli gravidi di gravidanza durante il periodo di organogenesi non è risultato teratogeno fino ai più alti dosaggi testati (18 mg / kg / die nei ratti e 30 mg / kg / die nei conigli, che sono 6 e 21 volte, rispettivamente, , la dose massima raccomandata nell'uomo [MRHD] su base mg / m 2). tossicità materna lieve, diminuzione di peso cucciolo e una maggiore incidenza di non ossificato vertebre cervicali sono stati visti in una dose orale di 18 mg / kg / die in uno studio in cui i ratti sono stati dati memantina orale a partire pre-accoppiamento e continuando per tutto il periodo post-partum . Lievi tossicità materna e riduzione del peso dei cuccioli sono stati osservati anche in questa dose in uno studio in cui i ratti sono stati trattati dal giorno 15 di gestazione per tutto il periodo post-partum. La dose senza effetto per questi effetti è stata di 6 mg / kg, che è 2 volte la MRHD su una base mg / m 2. Le madri che allattano Non è noto se memantina sia escreta nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano, deve essere usata cautela quando la memantina viene somministrato a una madre che allatta. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia di memantina in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Memantina non è riuscito a dimostrare l'efficacia di due studi di 12 settimane controllati clinici di 578 pazienti pediatrici di età compresa tra 6-12 anni con disturbi dello spettro autistico (ASD), tra cui l'autismo, disturbo di Asperger e Disturbo pervasivo dello sviluppo - Non Altrimenti Specificato (PDD-NOS). Memantina non è stato studiato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni di età o più di 12 anni di età. trattamento con memantina è stata avviata a 3 mg / die e la dose è stata aumentata la dose target (in base al peso) per settimana 6. dosi orali di memantina 3, 6, 9, o 15 mg capsule a rilascio prolungato sono stati somministrati una volta al giorno per i pazienti con i pesi & lt; 20 kg, 20-39 kg, 40-59 kg e & ge; 60 kg, rispettivamente. In uno studio randomizzato, di 12 settimane in doppio cieco, controllato con placebo studio parallelo (Studio A) nei pazienti con autismo, non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nella sensibilità scala sociale (SRS) punteggio grezzo totale tra i pazienti randomizzati a memantina (n = 54) e quelli randomizzati a placebo (n = 53). In uno studio di 12 settimane di ritiro randomizzato risponditore arricchito (studio B) in 471 pazienti con ASD, non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nella perdita di tassi di risposta terapeutica tra i pazienti randomizzati per continuare memantina a dosaggio pieno (n = 153) e quelli randomizzati per passare al placebo (n = 158). Il profilo di sicurezza complessivo di memantina in pazienti pediatrici è stata generalmente in linea con il profilo di sicurezza noto negli adulti [vedere le reazioni avverse (6.1)]. In Studio A, il trattamento emergenti eventi avversi nel gruppo memantina (n = 56), che sono stati segnalati in almeno il 5% dei pazienti e il doppio che nel gruppo placebo (N = 58) sono elencati nella tabella 2: Tabella 2: studiare un comunemente segnalati eventi avversi con una frequenza & ge; 5% e il doppio di quello di Placebo una somma di eventi avversi che portano alla sospensione in più di un paziente in entrambi i gruppi di trattamento. Nello studio di ritiro randomizzato (Studio B), il trattamento emergenti eventi avversi nei pazienti randomizzati a placebo (n = 160) e riportati in almeno il 5% dei pazienti e il doppio di quello del gruppo di trattamento con memantina a dosaggio pieno (n = 157) era irritabilità (5,0% vs 2,5%). In uno studio su animali giovanile, ratti giovani maschi e femmine sono stati somministrati memantina (15, 30, e 45 mg / kg / die) a partire dal giorno postnatale (PND) 14 attraverso PND 70. Il peso corporeo sono stati ridotti a 45 mg / kg / die . I ritardi nella maturazione sessuale sono stati osservati nei ratti maschi e femmine a dosi & ge; 30 mg / kg / giorno. Memantina ha indotto lesioni neuronali in diverse aree del cervello su PND 15 e 17 dosi & ge; 30 mg / kg / giorno. tossicità comportamentale (diminuire per cento dei uditiva assuefazione trasalimento) è stato notato per animali del gruppo di dose di 45 mg / kg / die. L'kg dose di 15 mg / / giorno era considerato il quale non si osservano effetti avversi (NOAEL) per questo studio. In uno studio di tossicità topo secondo giovanile, ratti giovani maschi e femmine sono stati somministrati memantina (1, 3, 8, 15, 30, e 45 mg / kg / die) a partire dal giorno postnatale (PND) da 7 a PND 70. A causa della precoce memantina legati mortalità, i / kg / gruppi di dosaggio al giorno 30 e 45 mg sono state chiuse senza ulteriori valutazioni. Memantina apoptosi indotta o degenerazione neuronale in diverse aree del cervello su PND 8, 10, e 17 alla dose di 15 mg / kg / giorno. Il NOAEL per l'apoptosi e la degenerazione neuronale è stato di 8 mg / kg / die. tossicità comportamentale (effetti sulla attività motoria, uditiva assuefazione trasalimento, e l'apprendimento e la memoria) è stata osservata a dosi & ge; 3 mg / kg / giorno durante il trattamento, ma non è stato osservato dopo la sospensione del farmaco. Pertanto, la dose / kg / giorno 1 mg è stato considerato il NOAEL dell'effetto neurobehavioral in questo studio. Abuso e di dipendenza La memantina non è una sostanza controllata. La memantina è un basso a moderato affinità non competitivi antagonista NMDA, che non ha fornito alcuna prova di un comportamento o di sintomi di astinenza di droga in cerca su sospensione in 3.254 pazienti che hanno partecipato a studi clinici a dosi terapeutiche. Pubblica i dati di marketing, al di fuori degli Stati Uniti retrospettivamente raccolti, ha fornito alcuna prova di abuso di droga o dipendenza. sovradosaggio Segni e sintomi più spesso accompagnano sovradosaggio con altre formulazioni di memantina negli studi clinici e dall'esperienza di marketing in tutto il mondo, da solo o in combinazione con altri farmaci e / o alcool, comprendono agitazione, astenia, bradicardia, confusione, coma, vertigini, alterazioni elettrocardiografiche, aumento la pressione sanguigna, letargia, perdita di coscienza, psicosi, agitazione, ha rallentato il movimento, sonnolenza, torpore, andatura instabile, allucinazioni visive, vertigini, vomito, e debolezza. Il più grande ingestione conosciuto di memantina in tutto il mondo è stata di 2 grammi in un individuo che ha preso la memantina in combinazione con i farmaci antidiabetici non specificati. Questa persona coma, diplopia, e l'agitazione con esperienza, ma in seguito recuperato. Un paziente che partecipano a un trial clinico Namenda XR involontariamente ha preso 112 mg di Namenda XR al giorno per 31 giorni e sperimentato un siero elevati di acido urico, elevata fosfatasi alcalina sierica, e bassa conta piastrinica. Non decessi sono stati notati casi di sovradosaggio di memantina solo. Un esito fatale è molto raramente stati riportati quando la memantina è stato ingerito, come parte di sovradosaggio con più farmaci; In questi casi, il rapporto tra memantina e un esito fatale è stato poco chiaro. Poiché le strategie per il trattamento del sovradosaggio sono in continua evoluzione, si consiglia di rivolgersi ad un centro di controllo di veleno per determinare le ultime raccomandazioni per la gestione di un sovradosaggio di qualsiasi farmaco. Come in tutti i casi di sovradosaggio, misure generali di supporto dovrebbe essere utilizzato, e il trattamento deve essere sintomatico. Eliminazione della memantina può essere migliorata mediante acidificazione dell'urina. Namenda XR Descrizione Namenda XR è un antagonista del recettore NMDA attivo per via orale. Il nome chimico per memantina cloridrato è cloridrato 1-ammino-3,5-dimetiladamantano con la seguente formula di struttura: La formula molecolare è C 12 H 21 N & bull; HCl ed il peso molecolare è 215,76. La memantina HCl si presenta come un raffinato bianco di polvere biancastra ed è solubile in acqua. Namenda XR capsule vengono forniti per la somministrazione orale sotto forma di capsule 7, 14, 21 e 28 mg (vedi Come dotazione sezione 16). Ogni capsula contiene perle rilascio prolungato con contenuto dichiarato in etichetta di memantina HCl ei seguenti ingredienti inattivi: sfere di zucchero, polivinilpirrolidone, ipromellosa, talco, glicole polietilenico, etilcellulosa, idrossido di ammonio, acido oleico e trigliceridi a catena media in capsule di gelatina dura. Namenda XR - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione l'attivazione persistente del (NMDA) del sistema nervoso centrale N-metil-D-aspartato dal eccitatorio glutammato amminoacido è stato ipotizzato di contribuire alla sintomatologia della malattia di Alzheimer. Memantina è postulata di esercitare il suo effetto terapeutico attraverso la sua azione come un basso a moderata affinità non competitivo (aperto canali) NMDA antagonista del recettore che si lega preferenzialmente ai canali cationi recettore NMDA a comando. Non ci sono prove che la memantina impedisce o rallenta neurodegenerazione nei pazienti con malattia di Alzheimer. farmacodinamica Memantina ha mostrato bassa per affinità trascurabile per i recettori GABA, benzodiazepine, dopamina, adrenergici, istamina e glicina e per voltaggio-dipendente Ca 2+. Na + o canali del K +. La memantina ha anche mostrato effetti antagonistici al 5HT 3 recettore con una potenza simile a quella per il recettore NMDA e bloccato recettori nicotinici con un sesto a un decimo della potenza. Studi in vitro hanno dimostrato che la memantina non pregiudica l'inibizione reversibile dell'acetilcolinesterasi da donepezil, galantamina o tacrina. farmacocinetica La memantina è ben assorbita dopo somministrazione orale ed ha una farmacocinetica lineare nel range di dosaggio terapeutico. E 'escreto prevalentemente immodificato nelle urine e ha un terminale di eliminazione emivita di circa 60-80 ore. In uno studio di confronto 28 mg una volta al giorno Namenda XR a 10 mg due volte al giorno Namenda C max e valori di AUC 0-24 erano il 48% e il 33% in più per il regime di dosaggio XR, rispettivamente. Dopo la somministrazione di una dose multipla di Namenda XR, le concentrazioni di memantina di picco si verificano intorno a 9-12 ore dopo la dose. Non c'è differenza nell'assorbimento di Namenda XR quando la capsula viene acquistata intatta o quando i contenuti sono spruzzati su mele. Non vi è alcuna differenza di esposizione memantina, sulla base di C max o dell'AUC, per Namenda XR se tale prodotto farmaco viene somministrato con il cibo o su uno stomaco vuoto. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche di picco si raggiungono circa 18 ore dopo la somministrazione di cibo rispetto a circa 25 ore dopo la somministrazione a stomaco vuoto. Il volume medio di distribuzione di memantina è 9-11 L / kg e il legame alle proteine plasmatiche è basso (45%). Memantina subisce metabolismo epatico parziale. Il sistema enzimatico microsomiale CYP450 epatico non gioca un ruolo significativo nel metabolismo di memantina. La memantina è escreto prevalentemente nelle urine, invariato, e ha un terminale di eliminazione emivita di circa 60-80 ore. Circa il 48% del farmaco somministrato viene escreto immodificato nelle urine; il resto viene convertito principalmente per tre metaboliti polari che possiedono il recettore NMDA minima attività antagonista: il coniugato N-glucuronide, memantina 6-idrossi e memantina 1-nitroso-deaminato. Un totale di 74% della dose somministrata viene escreta come la somma del farmaco genitore e il coniugato N-glucuronide. La clearance renale coinvolge la secrezione tubulare attiva moderato dal pH riassorbimento tubulare dipendente. Farmacocinetica in popolazioni speciali farmacocinetica memantina sono state valutate in seguito alla somministrazione di singole dosi orali di 20 mg in 8 soggetti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh Classe B, punteggio 7-9) e 8 soggetti che erano per età, di genere, e il peso-abbinati al soggetti epatica ridotta. Non c'era variazione dell'esposizione memantina (sulla base di Cmax e AUC) nei soggetti con insufficienza epatica moderata rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, l'eliminazione emivita terminale è aumentato di circa il 16% nei soggetti con insufficienza epatica moderata rispetto ai soggetti sani. Nessun aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata. Namenda XR deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica grave come la farmacocinetica di memantina non sono state valutate in quella popolazione. farmacocinetica memantina sono stati valutati in base a singola somministrazione orale di 20 mg di memantina HCl in 8 soggetti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina, CLcr, & gt; 50 & ndash; 80 ml / min), 8 soggetti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30 & ndash; 49 mL / min), 7 soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 5 & ndash; 29 ml / min) e 8 soggetti sani (CLcr & gt; 80 mL / min) abbinato il più vicino possibile per età, peso e sesso per i soggetti con insufficienza renale . L'AUC 0- & infin; è aumentato del 4%, 60% e 115% nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. L'eliminazione emivita terminale è aumentato del 18%, 41%, e il 95% nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. Nessun aggiustamento del dosaggio è raccomandata per i pazienti con insufficienza renale lieve e moderata. Il dosaggio deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale grave [Vedi Dosaggio e Amministrazione (2)]. Dopo somministrazione ripetuta di memantina HCl 20 mg al giorno, le donne hanno avuto l'esposizione circa il 45% in più rispetto ai maschi, ma non c'era alcuna differenza di esposizione quando il peso corporeo è stato preso in considerazione. La farmacocinetica di memantina in soggetti giovani ed anziani sono simili. Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Non c'è stata evidenza di cancerogenicità in un 113-settimana di studio per via orale nei topi a dosi fino a 40 mg / kg / giorno (7 volte la dose massima raccomandata nell'uomo [MRHD] su base mg / m 2). C'era anche evidenza di cancerogenicità nel ratto per via orale dosaggio fino a 40 mg / kg / die per 71 settimane, seguite da 20 mg / kg / giorno (14 e 7 volte MRHD in / m 2 base mg, rispettivamente) e 128 settimane. Memantina ha prodotto alcuna prova di un potenziale genotossico quando valutato in vitro in S. typhimurium o E. coli invertire test di mutazione, un test di cromosomica in vitro di aberrazione nei linfociti umani, un test in vivo citogenetica per danni cromosomici nei ratti, e in vivo del mouse test del micronucleo. I risultati sono stati equivoci in un test di mutazione genica in vitro utilizzando cellule di criceto V79 cinesi. No compromissione della fertilità o sulle prestazioni riproduttive è stata osservata nei ratti somministrati fino a 18 mg / kg / die (6 volte la MRHD su una / m base mg 2) per via orale da 14 giorni prima dell'accoppiamento fino alla gestazione e l'allattamento nelle femmine, o per 60 giorni prima dell'accoppiamento nei maschi. Tossicologia degli animali Memantina ha indotto lesioni neuronali (vacuolizzazione e necrosi) nelle cellule multipolari e piramidali in strati corticali III e IV del cingolo posteriore e neocorteccia retrosplenial nei ratti, simili a quelli che sono noti a verificarsi in roditori trattati con altri antagonisti del recettore NMDA. Le lesioni sono state osservate dopo una singola dose di memantina. In uno studio in cui ratti sono stati somministrate dosi orali giornaliere di memantina per 14 giorni, la dose senza effetto per necrosi neuronale è stato di 4 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD di 28 mg / die) su base mg / m 2. In uno studio di neurotossicità, ratti femmina hanno ricevuto dosi orali di memantina (3, 10, 30, 60 mg / kg / giorno) da solo o in combinazione con donepezil (3, 10 mg / kg / die) per 28 giorni. Quando somministrato da solo, memantina indotta neurodegenerazione solo a 60 mg / kg / giorno; Tuttavia, quando somministrato in combinazione con 10 mg / kg / giorno donepezil, memantina indotta neurodegenerazione a dosi di 30 e 60 mg / kg / giorno. Quando 60 mg / kg / memantina giorno e 10 mg / kg / giorno donepezil sono stati somministrati in combinazione, l'incidenza e la gravità della neurodegenerazione è stato aumentato rispetto a quello con 60 mg / kg / alone memantina giorno o con 30 mg / kg / giorno memantina in combinazione con 10 mg / kg / giorno donepezil. Inoltre, la combinazione di 60 mg / kg / giorno memantina e 10 mg / kg / giorno donepezil era associata con neurodegenerazione diffusa nelle zone corticali (peririnale, temporale, entorhinal, frontale, insulare, piriforme) e nucleo olfattivo subiculum, che negli altri gruppi interessati, vi era corticale limitata (entorinale, retrosplenial) coinvolgimento. A livello senza effetto della combinazione (10 mg / kg / die memantina + 10 mg / kg / die donepezil), esposizioni plasmatiche di memantina erano simili a (AUC) o due volte (Cmax) quelli attesi nell'uomo alla MRHD ; esposizioni plasmatiche di donepezil sono stati 3 (AUC) o 6 (Cmax) volte quelli nell'uomo alla MRHD di Donepezil (10 mg / die). In uno studio pubblicato, simile esacerbazione donepezil-mediata di neurodegenerazione memantina-indotta è stata osservata nei ratti femmina somministrate dosi singole di memantina in combinazione con donepezil, sia somministrato mediante iniezione intraperitoneale. Il potenziale per l'induzione di lesioni neurodegenerative centrali di antagonisti del recettore NMDA nell'uomo non è noto. Studi clinici L'efficacia di Namenda XR come trattamento per pazienti affetti da moderata a grave malattia di Alzheimer si è basata sui risultati di un doppio-cieco, controllato con placebo. Studio di 24 settimane di Namenda XR capsule Questo è stato uno studio randomizzato in doppio cieco indagine clinica in pazienti ambulatoriali con moderata a grave malattia di Alzheimer (diagnosticata secondo i criteri del DSM-IV e criteri NINCDS-ADRDA per AD con una Mini Mental State Examination (MMSE) score & ge; 3 e & le; 14 allo Screening e di base) che riceve inibitore dell'acetilcolinesterasi () terapia AChEI ad un dosaggio stabile per 3 mesi prima dello screening. L'età media dei pazienti che partecipano a questo processo è stato di 76,5 anni, con un intervallo di 49-97 anni. Circa il 72% dei pazienti era di sesso femminile e il 94% era di origine caucasica. Misure studio di outcome L'efficacia di Namenda XR è stata valutata in questo studio utilizzando i parametri di efficacia co-primari di grave Impairment Battery (SIB) e l'impressione Intervista-base del clinico del cambiamento (CIBIC-Plus). La capacità di Namenda XR per migliorare le prestazioni cognitive è stata valutata con il Severe Impairment Battery (SIB), uno strumento multi-elemento che è stato convalidato per la valutazione della funzione cognitiva nei pazienti con moderata a grave demenza. Il SIB esamina aspetti specifici della performance cognitiva, inclusi gli elementi di attenzione, orientamento, linguaggio, memoria, capacità visuo-spaziale, la costruzione, la prassi, e l'interazione sociale. La gamma di punteggio SIB è da 0 a 100, con punteggi più bassi indicano una maggiore deterioramento cognitivo. La capacità di Namenda XR per produrre un effetto clinico generale è stata valutata utilizzando Intervista Sulla impressione di un medico di cambiamento che ha richiesto l'utilizzo di informazioni badante, della CIBIC-Plus. Il CIBIC-Plus non è un singolo strumento e non è uno strumento standardizzato come il ADCS-ADL o SIB. Gli studi clinici per farmaci sperimentali hanno utilizzato una varietà di formati Cibic, ognuna diversa in termini di profondità e struttura. In quanto tale, i risultati di un CIBIC-Plus riflettono l'esperienza clinica della prova o prove in cui è stato utilizzato e non può essere confrontato direttamente con i risultati delle valutazioni CIBIC-Plus da altri studi clinici. Il CIBIC-Plus utilizzato in questo processo è stato uno strumento strutturato sulla base di una valutazione complessiva al basale e successive temporali punti di quattro domini: generale (stato clinico generale), funzionale (comprese le attività della vita quotidiana), cognitivo, comportamentale e. Rappresenta la valutazione di un medico qualificato usando scale validate basati sul suo / sua osservazione durante un colloquio con il paziente, in combinazione con le informazioni fornite da un caregiver familiarità con il comportamento del paziente sull'intervallo nominale. Il CIBIC-Plus è segnato come un sette punti punteggio categorica, che vanno da un punteggio di 1, indicando & ldquo; marcato miglioramento & rdquo; ad un punteggio di 4, indicando & ldquo; nessun cambiamento & rdquo; ad un punteggio di 7, indicando & ldquo; marcato peggioramento & rdquo.; Il CIBIC-Plus non è stato sistematicamente rispetto direttamente a valutazioni non utilizzando le informazioni da operatori sanitari (Cibic) o altri metodi globali. In questo studio, 677 pazienti sono stati randomizzati ad uno dei seguenti trattamenti 2: Namenda XR 28 mg / die o placebo, mentre ancora ricevendo un AChEI (sia donepezil, galantamina, rivastigmina o). Effetti sulla Impairment batteria grave (SIB) La figura 1 mostra l'andamento nel tempo per il cambiamento dal basale del punteggio SIB per i due gruppi di trattamento hanno completato le 24 settimane dello studio. A 24 settimane di trattamento, la differenza media nei punteggi di cambiamento SIB per la Namenda XR 28 mg / AChEI-trattati (terapia di combinazione) pazienti rispetto ai pazienti trattati con placebo / AChEI (monoterapia) è stato di 2,6 unità. Utilizzando l'analisi LOCF, Namenda XR 28 mg trattamento / AChEI era statisticamente significativamente superiore al placebo / AChEI. Figura 1: corso Ora della variazione rispetto al basale SIB mette in pazienti che hanno completato le 24 settimane di trattamento. La Figura 2 mostra le percentuali cumulative di pazienti di ciascun gruppo di trattamento che avevano raggiunto almeno la misura del miglioramento SIB punteggio visualizzati sull'asse X. Le curve mostrano che entrambi i pazienti assegnati al Namenda XR 28 mg / AChEI e placebo / AChEI hanno una vasta gamma di risposte, ma che il 28 mg gruppo / AChEI Namenda XR è più probabile che mostrare un miglioramento o un declino più piccolo. Figura 2: la percentuale cumulativa di pazienti che hanno completato le 24 settimane di trattamento in doppio cieco con modifiche specificate dal basale nei punteggi SIB. La figura 3 mostra l'andamento nel tempo per il punteggio CIBIC-Plus per i pazienti nei due gruppi di trattamento hanno completato le 24 settimane dello studio. A 24 settimane di trattamento, la differenza media nei punteggi CIBIC-plus per il Namenda XR 28 mg / pazienti AChEI trattati rispetto ai pazienti trattati con placebo / AChEI era 0,3 unità. Utilizzando l'analisi LOCF, Namenda XR 28 mg trattamento / AChEI era statisticamente significativamente superiore al placebo / AChEI. Figura 3: Tempo corso del punteggio CIBIC-Plus per pazienti che hanno completato le 24 settimane di trattamento. La figura 4 è un istogramma della distribuzione percentuale dei punteggi CIBIC-Plus raggiunti da pazienti assegnati a ciascuno dei gruppi di trattamento hanno completato 24 settimane di trattamento. Figura 4: Distribuzione delle graduatorie CIBIC-Plus alla settimana 24 Come Fornito / stoccaggio e manipolazione Giallo capsula opaca, con & ldquo; FLI 7 mg & rdquo; impronta nera. Bottiglia di 30: NDC # 0456-3407-33 tappo giallo e scuro capsula opaca verde con & ldquo; FLI 14 mg & rdquo; impronta nero sul tappo giallo. Bottiglia di 30: NDC # 0456-3414-33 Bottiglia di 90: NDC # 0456-3414-90 10 x 10 dosi unitarie: NDC # 0456-3414-63 Conservare a 25 & deg; C (77 & deg; F); escursioni permesso di 15-30 & deg; C (59-86 & deg; C) [vedi USP Controlled temperatura ambiente]. Informazioni per il paziente Counseling Informi il medico se è incinta o sta pianificando una gravidanza. Assunzione di altri medicinali: Possibili effetti collaterali: Non vi allarmate da questa lista di possibili effetti collaterali. Non è possibile che si verifichi uno di essi.
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