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sindrome da astinenza neonatale farmaco (vedere paragrafo 4.6) 1 clinicamente significativo aumento di peso è stata osservata in tutte le categorie di base indice di massa corporea (BMI). Dopo il trattamento a breve termine (durata media di 47 giorni), l'aumento di peso ≥7% del peso corporeo al basale è stato molto comune (22,2%); ≥15% era comune (4,2%); e ≥25% era raro (0,8%). I pazienti guadagnando ≥7%, ≥15% e ≥25% del loro peso corporeo al basale con l'esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane) erano molto comuni (64,4%, rispettivamente, 31,7% e 12,3%). 2 Incrementi medi nei valori lipidici a digiuno (colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi) sono stati maggiori nei pazienti senza evidenze di alterazioni lipidiche al basale. 3 Osservato per valori normali a digiuno al basale (& lt; 5,17 mmol / l) che diventavano elevati (≥ 6,2 mmol / l). I cambiamenti nei livelli di colesterolo totale a digiuno da borderline al basale (≥ 5,17 - & lt; 6,2 mmol / l) ad elevati (≥ 6,2 mmol / l) erano molto comuni. 4 Osservato per valori normali a digiuno al basale (& lt; 5,56 mmol / l) che diventavano elevati (≥ 7 mmol / l). Le variazioni di glicemia a digiuno da borderline al basale (≥ 5,56 - & lt; 7 mmol / l) ad elevati (≥ 7 mmol / l) erano molto comuni. 5 Osservato per valori normali a digiuno al basale (& lt; 1,69 mmol / l) che diventavano elevati (≥ 2,26 mmol / l). Le variazioni di trigliceridi a digiuno da borderline al basale (≥ 1,69 mmol / l - & lt; 2,26 mmol / l) ad elevati (≥ 2,26 mmol / l) erano molto comuni. 6 Negli studi clinici, l'incidenza di parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina è stata numericamente più alta, ma non statisticamente significativamente differente dal placebo. pazienti trattati con olanzapina hanno avuto una minore incidenza di parkinsonismo, acatisia e distonia rispetto a dosi frazionate di aloperidolo. In assenza di informazioni dettagliate sulla storia preesistente di disturbi del movimento extrapiramidali acuti e tardivi, non è possibile concludere che olanzapina discinesia tardiva meno e / o di altre sindromi extrapiramidali ad insorgenza tardiva. 7 sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansia, nausea e vomito sono stati riportati quando olanzapina è stata interrotta bruscamente. 8 Negli studi clinici fino a 12 settimane, le concentrazioni plasmatiche di prolattina hanno oltrepassato il limite superiore del range normale in circa il 30% dei pazienti trattati con olanzapina che presentavano valori normali di prolattina al basale. Nella maggior parte di questi pazienti gli aumenti sono stati generalmente lievi, e sono rimasti al di sotto di due volte il limite superiore del range normale. 9 evento avverse identificate da studi clinici nel database Olanzapina integrato. 10 come valutato da valori misurati dagli studi clinici nel database Olanzapina integrato. 11 evento avverse identificate da segnalazioni spontanee post-marketing con la frequenza determinato utilizzando il database Olanzapina integrato. 12 evento avverse identificate da segnalazioni spontanee post-marketing con frequenza stimata al limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% utilizzando il database Olanzapina integrato. L'esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane) La percentuale di pazienti che avevano variazioni avverse clinicamente significative nell'aumento di peso, di glucosio, / LDL / HDL colesterolo o trigliceridi totali sono aumentate nel corso del tempo. Nei pazienti adulti che avevano completato 9-12 mesi di terapia, la percentuale di aumento della glicemia media si riduceva dopo circa 6 mesi. Ulteriori informazioni su popolazioni speciali In studi clinici su pazienti anziani con demenza, il trattamento con olanzapina è stato associato con una più alta incidenza di morte e di reazioni avverse cerebrovascolari rispetto al placebo (vedere anche paragrafo 4.4). Effetti indesiderati molto comuni associati con l'uso di olanzapina in questo gruppo di pazienti sono stati disturbi della deambulazione e le cadute. La polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia, eritema, allucinazioni visive e incontinenza urinaria sono stati osservati comunemente. Negli studi clinici in pazienti con (agonisti della dopamina) psicosi iatrogena associata a malattia di Parkinson, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni sono state riferite molto comunemente e con maggior frequenza che con placebo. In uno studio clinico in pazienti con mania bipolare, la terapia combinata di valproato ed olanzapina ha determinato un'incidenza di neutropenia del 4,1%; un potenziale fattore contribuente potrebbe essere livelli valproato alta plasma. Olanzapina somministrata con litio o valproato ha provocato un aumento dei livelli (≥10%) di tremore, secchezza delle fauci, aumento dell'appetito, e aumento di peso. disturbo del linguaggio è stato anche riferito comunemente. Durante il trattamento con olanzapina in combinazione con litio o valproato, con un incremento del ≥7% del peso corporeo iniziale si è verificato nel 17,4% dei pazienti durante il trattamento acuto (fino a 6 settimane). il trattamento con olanzapina a lungo termine (fino a 12 mesi) per la prevenzione di recidive nei pazienti con disturbo bipolare era associata ad un aumento del ≥7% del peso corporeo iniziale nel 39,9% dei pazienti. Olanzapina non è indicato per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni. Sebbene non siano stati condotti studi clinici progettati per confrontare gli adolescenti agli adulti, dati ottenuti dagli studi adolescenti sono stati confrontati con quelli ottenuti da studi. La tabella seguente riassume le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza nei pazienti adolescenti (di età compresa tra 13-17 anni) rispetto ai pazienti adulti o reazioni avverse riportate esclusivamente durante studi clinici a breve termclinical su pazienti adolescenti. Clinicamente significativo aumento di peso (≥ 7%) sembra verificarsi più frequentemente nella popolazione adolescente rispetto agli adulti per esposizioni simili. L'entità dell'aumento di peso e la percentuale dei pazienti adolescenti che avevano clinicamente significativo aumento di peso sono risultati maggiori nell'esposizione a lungo termine (almeno 24 settimane) che con l'esposizione a breve termine. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. I parametri di frequenza elencati sono definiti come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, & lt; 1/10). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Riduzione della bilirubina totale, aumento delle GGT, aumentati livelli plasmatici di prolattina 16. 13 Dopo il trattamento a breve termine (durata media di 22 giorni), l'aumento di peso ≥7% del valore basale del peso corporeo (kg) è stato molto comune (40,6%); ≥15% del peso corporeo iniziale era comune (7,1%) e ≥25% era comune (2,5%). Con l'esposizione a lungo termine (almeno 24 settimane), 89,4% ha guadagnato ≥7%, 55,3% ha guadagnato ≥15% e il 29,1% ha guadagnato ≥25% del loro peso corporeo al basale. 14 Osservato per valori normali a digiuno al basale (& lt; 1.016 mmol / l) che diventavano elevati (≥ 1.467 mmol / l) e le variazioni di trigliceridi a digiuno da borderline al basale (≥ 1.016 mmol / l - & lt; 1.467 mmol / l) elevati (≥ 1.467 mmol / l). 15 I cambiamenti nei livelli di colesterolo totale a digiuno dal normale al basale (& lt; 4.39 mmol / l) ad elevati (≥ 5,17 mmol / l) sono stati osservati comunemente. I cambiamenti nei livelli di colesterolo totale a digiuno da borderline al basale (≥ 4,39 - & lt; 5,17 mmol / l) ad elevati (≥ 5,17 mmol / l) erano molto comuni. 16 livelli plasmatici elevati di prolattina sono stati riportati nel 47,4% dei pazienti adolescenti. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso il sito Internet Yellow Card Scheme: www. mhra. gov. uk/yellowcard. segni e sintomi Sintomi molto frequenti da sovradosaggio (& gt; 10% di incidenza) comprendono tachicardia, agitazione / aggressività, disartria, manifestazioni extrapiramidali di vario tipo ed una riduzione del livello di coscienza variabile dalla sedazione al coma. Altri clinicamente significative sequele del sovradosaggio comprendono delirio, convulsioni, coma, possibile sindrome maligna da neurolettici, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione o ipotensione, aritmie cardiache (& lt; il 2% dei casi di sovradosaggio) ed arresto cardiorespiratorio. Esiti fatali sono stati riportati per sovradosaggi acuti così bassi come con 450 mg, ma la sopravvivenza è stata riportata anche dopo sovradosaggio acuto con circa 2 g di olanzapina orale. Non esiste un antidoto specifico per olanzapina. L'induzione del vomito non è raccomandato. procedure standard per il trattamento del sovradosaggio possono essere indicate (cioè lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo). La contemporanea somministrazione di carbone attivo ha dimostrato di ridurre la biodisponibilità orale di olanzapina del 50-60%. trattamento e monitoraggio delle funzioni vitali sintomatico deve essere effettuato in base al quadro clinico, compreso il trattamento dell'ipotensione e del collasso circolatorio ed il mantenimento della funzione respiratoria. Non usare adrenalina, dopamina, od altri agenti simpaticomimetici con attività betaagonist poiché la stimolazione dei recettori beta può peggiorare l'ipotensione. monitoraggio cardiovascolare è necessario rilevare eventuali aritmie. Stretto controllo medico e il monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antipsicotici, diazepine, ossazepine e tiazepine, codice ATC: N05A H03. Olanzapina è un antipsicotico, antimaniacale e l'umore stabilizzante dotato di un ampio profilo farmacologico su numerosi sistemi recettoriali. In studi preclinici, olanzapina ha dimostrato un spettro di affinità (Ki & lt; 100 nM) per la serotonina 5 HT2A / 2C, 5 HT3, 5 HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; recettori muscarinici colinergici M1-M5; adrenergici α1; e recettori dell'istamina H1. Studi comportamentali negli animali con olanzapina hanno indicato 5HT, dopamina, e antagonismo colinergico, coerente con il profilo di affinità recettoriale. Olanzapina ha mostrato una maggiore affinità in vitro per 5HT2 della serotonina di recettori dopaminergici D2 e una maggiore HT2 5 di attività D2 modelli in vivo. Studi elettrofisiologici hanno dimostrato che olanzapina riduce selettivamente il lancio di mesolimbico neuroni (A10) dopaminergici, mentre ha scarso effetto sui circuiti striatali (A9) coinvolti nella funzione motoria. Olanzapina ha ridotto la risposta di evitamento condizionato un test predittivo dell'attività antipsicotica, a dosaggi inferiori a quelli capaci di indurre catalessia, un effetto di tipo motorio effetti collaterali. Diversamente da altri agenti antipsicotici, olanzapina aumenta la risposta in un test "ansiolitico". In una singola dose orale di studio (10 mg) Positron Emission Tomography (PET) condotto su volontari sani, olanzapina ha dimostrato un alto 5 HT2A di dopamina D2 occupazione dei recettori. Inoltre, uno studio di imaging emissione di fotone singolo tomografia computerizzata SPECT in pazienti schizofrenici ha dimostrato che i pazienti che rispondono ad olanzapina minore occupazione D2 striatali rispetto ad alcuni altri antipsicotici ed al risperidone, pur essendo paragonabile ai pazienti clozapina-reattiva. In due di due placebo e due dei tre studi clinici controllati su oltre 2.900 pazienti schizofrenici che presentavano sintomi positivi e negativi, olanzapina è stato associato con statisticamente superiore nel migliorare in negativo così come i sintomi positivi. In una multinazionale, in doppio cieco, sulla schizofrenia, schizoaffettivo e disturbi correlati, che comprendeva 1.481 pazienti con vari gradi di sintomi depressivi associati (con punteggio medio di 16,6 di Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), un'analisi prospettica secondaria della linea di base all'endpoint variazione del punteggio dell'umore dimostrato un miglioramento statisticamente significativo (p = 0,001) favorendo olanzapina (-6,0) rispetto aloperidolo (-3,1). In pazienti con un episodio maniacale o misto di disturbo bipolare, olanzapina ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo e valproato semisodico (Divalproex) nella riduzione dei sintomi maniacali oltre 3 settimane. Olanzapina ha dimostrato anche risultati di efficacia comparabili ad aloperidolo in termini di proporzione di pazienti in remissione sintomatica della mania e della depressione dopo 6 e 12 settimane. In uno studio di terapia combinata su pazienti trattati con litio o valproato per un minimo di 2 settimane, l'aggiunta di olanzapina 10 mg (terapia combinata con litio o valproato) ha comportato una maggiore riduzione dei sintomi della mania di litio o valproato in monoterapia dopo 6 settimane. In uno studio di prevenzione recidive di 12 mesi in pazienti con episodio maniacale che avevano conseguito la remissione con olanzapina e sono stati successivamente randomizzati ad olanzapina o placebo, olanzapina ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo sull'endpoint primario di nuovi episodi bipolari. Olanzapina ha dimostrato inoltre un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo in termini di insorgenza sia di nuovo episodio maniacale che di nuovo episodio di depressione. In un secondo studio di prevenzione recidive di 12 mesi in pazienti con episodio maniacale che avevano conseguito la remissione con una terapia combinata di olanzapina e litio e che erano stati successivamente randomizzati ad olanzapina o da soli litio, olanzapina era statisticamente non inferiore al litio l'endpoint primario di nuovi episodi bipolari (olanzapina 30,0%, al litio 38,3%; p = 0,055). In uno studio co-terapia di 18 mesi in pazienti con episodio maniacale o misto stabilizzati con olanzapina e uno stabilizzatore dell'umore (litio o valproato), a lungo termine olanzapina co-terapia con litio o valproato non è risultata statisticamente significativamente superiore al litio o valproato nel ritardando episodi bipolari, definita secondo i criteri sindromici (diagnostici). L'esperienza negli adolescenti (età compresa tra 13 e 17 anni) è limitata ai dati di efficacia a breve termine nella schizofrenia (6 settimane) e mania associata a disturbo bipolare (3 settimane), che coinvolge meno di 200 adolescenti. Olanzapina è stata usata con dosaggio flessibile, partendo con 2,5 e vanno fino a 20 mg / giorno. Durante il trattamento con olanzapina, gli adolescenti hanno guadagnato sensibilmente più peso rispetto agli adulti. L'entità delle variazioni del colesterolo a digiuno totale, colesterolo LDL, trigliceridi, e prolattina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) sono stati maggiori negli adolescenti che negli adulti. Non ci sono dati sul mantenimento dell'effetto e dei dati limitati sulla sicurezza a lungo termine (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Olanzapina è ben assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo concentrazioni di picco plasmatico entro 5 a 8 ore. L'assorbimento non è influenzato dal cibo. La biodisponibilità assoluta alla somministrazione endovenosa non è stata determinata. Il legame alle proteine plasmatiche di olanzapina era di circa 93% rispetto al range di concentrazione di circa 7 a 1.000 ng / ml. Olanzapina si lega principalmente all'albumina e α 1 - acido-glicoproteina. Olanzapina viene metabolizzata nel fegato attraverso processi di coniugazione e di ossidazione. Il principale metabolita circolante è il 10-N-glucuronide, che non passa la barriera ematoencefalica. Citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione della N-demetilato e 2-idrossimetilato, entrambi dimostrano minore attività farmacologica in vivo di olanzapina in studi su animali. L'attività farmacologica predominante viene dalla olanzapina genitore. Dopo somministrazione orale, la media di eliminazione emivita di olanzapina in volontari sani varia in base a età e sesso. Nel salutare gli anziani (65 anni) rispetto ai soggetti non anziani, l'eliminazione emivita media è stata prolungata (51,8 rispetto a 33,8 ore) e la clearance era ridotta (17,5 rispetto a 18,2 l / ora). La variabilità farmacocinetica osservata negli anziani è compreso nell'intervallo per non anziani. In 44 pazienti con schizofrenia & gt; 65 anni, dosaggi giornalieri da 5 a 20 mg / die non hanno causato nessun particolare profilo di eventi avversi. Nel femminile rispetto ai maschi l'emivita media una certa misura prolungata (36,7 rispetto a 32,3 ore) e la clearance era ridotta (18,9 rispetto a 27,3 l / ora). Tuttavia, olanzapina (5-20 mg) ha dimostrato un profilo di sicurezza paragonabile a femminile (n = 467), come nei pazienti di sesso maschile (n = 869). In pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina & lt; 10 ml / min) rispetto ai soggetti sani, non vi era alcuna differenza significativa nella emivita di eliminazione media (37,7 verso 32,4 ore) e nella clearance (21,2 verso 25,0 l / ora). Uno studio sull'equilibrio di massa ha dimostrato che circa il 57% dei radiomarcata viene urine, principalmente in forma metabolizzata. In soggetti fumatori con lieve alterazione epatica, significa emivita (39,3 ore) è stata prolungata e la clearance (18,0 l / ora), similmente a quanto non fumatori soggetti sani (48,8 ore e 14,1 l / ora, rispettivamente). In soggetti non fumatori, rispetto a soggetti fumatori (maschi e femmine), l'eliminazione media è stata prolungata emivita (38,6 rispetto a 30,4 ore) e la clearance è stata ridotta (18,6 rispetto a 27,7 l / ora). La clearance plasmatica di olanzapina risulta essere più bassa nei soggetti anziani rispetto ai giovani, nelle femmine rispetto ai maschi, e nei non fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, l'entità dell'impatto di età, il sesso o il fumo sulla clearance di olanzapina e l'emivita è piccolo in confronto alla variabilità riscontrabile nella popolazione. In uno studio su soggetti caucasici, giapponesi e cinesi, non sono state riscontrate differenze nei parametri farmacocinetici tra le tre popolazioni. Adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni): La farmacocinetica di olanzapina sono simili tra adolescenti e adulti. Negli studi clinici, l'esposizione media olanzapina era superiore di circa il 27% negli adolescenti. differenze demografiche tra gli adolescenti e gli adulti include un minore peso corporeo medio e un minor numero di adolescenti erano fumatori. Tali fattori probabilmente contribuiscono alla maggiore esposizione medio osservato negli adolescenti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Acuta (per dose singola) Tossicità I segni di tossicità per via orale nei roditori sono stati quelli tipici di sostanze elevata attività neurolettica: coma, tremori, convulsioni cloniche, salivazione, riduzione dell'incremento ponderale. Le dosi letali mediane erano di circa 210 mg / kg (topo) e 175 mg / kg (ratti). Cani tollerate dosi orali singole fino a 100 mg / kg, senza mortalità. manifestazioni cliniche quali sedazione, atassia, tremori, aumento della frequenza cardiaca, la respirazione affannoso, miosi, e l'anoressia. Nelle scimmie, dosi singole per via orale fino a 100 mg / kg hanno dato luogo a prostrazione e, con dosaggi più alti, di semi-incoscienza. In studi fino a 3 mesi di durata nei topi e fino ad 1 anno nei ratti e nei cani, gli effetti principali sono stati la depressione del sistema nervoso centrale, manifestazioni di tipo anticolinergico e disturbi ematologici a livello periferico. Sviluppata tolleranza alla depressione del SNC. parametri di crescita sono diminuiti a dosi elevate. Effetti reversibili, con aumento della prolattina nei ratti, hanno comportato una riduzione del peso di ovaie e utero e morfologiche cambiamenti in dell'epitelio vaginale e della ghiandola mammaria. Effetti sui parametri ematologici sono stati trovati in ogni specie, tra cui la riduzione dose-correlata ed leucociti nei topi e riduzioni non specifici dei leucociti circolanti nei ratti; tuttavia, è stata trovata alcuna evidenza di tossicità midollare. neutropenia reversibile, trombocitopenia ed anemia sono sviluppati in alcuni cani trattati con 8 o 10 mg / kg / die (esposizione totale olanzapina [AUC] è da 12 a 15 volte maggiore di quella di un uomo trattato con 12 mg). Nei cani citopenici, non ci sono stati effetti negativi sulle staminali e proliferativi del midollo osseo. Olanzapina non presenta effetti teratogeni. La sedazione capacità di accoppiamento dei ratti maschi. I cicli di estro sono risultati alterati con dosi di 1,1 mg / kg (3 volte la dose massima nell'uomo) e parametri di riproduzione sono stati influenzati in ratti trattati con 3 mg / kg (9 volte la dose massima nell'uomo). Nella prole di ratti trattati con olanzapina, ritardo nello sviluppo fetale ed una transitoria riduzione dei livelli di attività prole sono stati osservati. Olanzapina non è risultato mutageno o clastogenico in una serie completa di tests standard, ivi compresi i tests di mutagenesi batterici e in vitro e in prove di mammifero in vivo. In base ai risultati di studi effettuati su topi e ratti, è stato concluso che olanzapina non è cancerogena. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
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